Problemer med forsøksprøven

I 12 år var Roy A. Teel Jr. involvert i menneskelige forskningstester ved Universitetet i California, Los Angeles, men han gjorde ikke en labrock.

Som forskningsfag med progressiv multippel sklerose var han involvert i fem medisinske studier.

Når hans tilstand ikke ble bedre, trakk han seg på funksjonshemming i 2011. Hele prøvelsen forlot en sur smak i munnen.

så lenge det er fortjeneste å gjøre, er det veldig, veldig lite sannsynlig at du kommer til å se noen signifikante endringer i hvordan forsøkene fungerer. Roy A. Teel Jr. multippel sklerose pasient

"Så lenge det er fortjeneste å gjøre, er det veldig, lite sannsynlig at du kommer til å se noen signifikante endringer i hvordan forsøkene fungerer," Teel, nå en forfatter, fortalte Healthline. "For de pasientene som er skadet eller mister livet i kliniske forsøk, er de ikke mer enn sikkerhetsskade eller kostnadene ved å drive virksomhet. Det er ingen direkte skade for forskeren, institusjonen eller stoffet. “

Den gamle analogien med å bryte noen egg for å lage en omelett virker passende.

Annonsering

På jakt etter nye og potensielt livreddende stoffer, er feil og uønskede hendelser - inkludert dødsfall - tilsynelatende uunngåelige.

U. S. Food and Drug Administration (FDA) er gatekeeper for å sikre at vitenskapen er god og narkotika som kommer til markedet, er relativt trygge og brukt på riktig måte.

advertisementAdvertisementCompanies lære mye etter feil. Slik fungerer vitenskapen. Peter Pitts, senter for medisin i offentlig interesse

Å komme dit er en ofte lang, dyr og komplisert reise for narkotikaprodusenter.

Ifølge Tufts Center for studiet av narkotikautvikling kommer kostnaden for å bringe et nytt reseptbelagte legemiddel til markedet inn i en estimert $ 2. 6 milliarder kroner.

Nesten halvparten av dette estimatet står for inntekter som et narkotikabyrå ikke mottar mens et nytt stoff er i utvikling. Likevel, nesten $ 1. 4 milliarder kroner er oppført som "out of pocket costs", inkludert $ 312 millioner for forskning og utvikling.

"Bedrifter lærer mye ved feil", sier Peter Pitts, president for senter for medisin i offentlig interesse og tidligere FDA-assisterende kommisjonær for eksterne forbindelser, fortalte Healthline. "Slik fungerer vitenskapen. "

Les mer: Hvorfor noen stoffer koster så mye og annet ikke?

AnnonseringAdvertisement

Hvordan ett detalj kan skape resultater

Den nyeste studien under brann innebærer rivaroxaban (Xarelto), blodtynning medisinering produsert av Bayer, markedsført av Janssen, Johnson & Johnson, og godkjent av kjendiser som Arnold Palmer og Kevin Nealon.

I en undersøkelse som ble publisert i British Medical Journal, påpekte forskerne feil i den enkeltprøve som ble brukt for å få godkjenning i USA og Europa.

Prøven - ROCKET-AF-pitted Xarelto mot warfarin, den mest foreskrevne oral blodtunnende stoffet i Nord-Amerika. Forsøket ble overvåket av Duke Clinical Research Institute (DCRI).

Annonse

Før ROCKET-AF startet i 2002, viste en enhet som målt internasjonalt normalisert forhold (INR), viktige tall ved testing av blodfortynnere, å levere lavere resultater.

FDA senere tilbakekalte enheten. Et varselbrev utstedt i 2005 detaljerte feilaktige høye og lave resultater, noe som kan føre til død eller alvorlig skade som stor blødning. For mye av stoffet kan forårsake ukontrollert blødning mens for lite kan føre til et slag.

AnnonseAvgift

Enhetens bruk ble ikke publisert i fase III-forsøk, så de potensielt feilaktige tallene gikk ubemerket i årevis. FDA har imidlertid advart Xarelto-produsenter om falske eller misvisende annonser for å redusere risikoen for stoffet. Det avviste også en bredere bruk av stoffet tidlig i 2014 da medisinen allerede innførte $ 1. 5 milliarder kroner i året.

I september annonserte Bayer og Johnson & Johnson funn fra en 45 000 pasientforsøk - inkludert data fra ROCKET-AF-studien - at mengder av større blødninger hos pasienter med atrieflimmer var lav.

"Bayer er forpliktet til å støtte leger og pasienter i sikker og ansvarlig bruk av Xarelto," sa Dr. Michael Devoy, sjefsjef i Bayer HealthCare, i en pressemelding.

Annonse

Les mer: Nødrom mot mangel på viktige legemidler »

Studier Sponsorer påvirker utfallene

Mens leger og forskere kaller en uavhengig undersøkelse av ROCKET-AF-prøven, en gjennomgang av dataene utgitt i oktober funnet Xarelto var like i sikkerhet og effekt til warfarin.

AnnonseAvgift

Av de 16 forskerne som var oppført på studien, mottok alle, men tre, konsulentkostnader fra, var på rådgivende styre for, eller var ansatte i Bayer, Janssen, eller Johnson & Johnson, ifølge opplysningserklæringene.

Totalt har ni selskaper brukt $ 25 millioner på 88, 548 leger relatert til Xarelto, ifølge ProPublicas "Dollars for Docs" -prosjekt.

Selv om disse potensielle interessekonflikter kan virke skremmende for noen mennesker, for de som er kjent med farmasøytisk forskning, er det bare en annen dag på kontoret.

Ifølge en nylig gjennomgang av meta-analyser av antidepressiva stoffer, når en medisinsk selskapsansatteforfattere undersøker et av stoffene sine, er det 22 ganger mindre sannsynlig å inneholde negative utsagn. Nesten en tredjedel av 185 analyserte studier hadde forfattere som var medikamentfirmaets ansatte og 79 prosent hadde noen interessekonflikter, forteller anmeldelsen.

Les mer: Narkotika brukt i Jimmy Carters behandling blant nye generasjoner av immunterapier.

Hvordan narkotikaproblemer jobber

Narkotikabedrifter legger penger til å utvikle et stoff og bringe det til markedet. Det er deres forskning og de holder nøklene til dataene.

Men for å få godkjenning fra FDA må de følge visse trinn i den kliniske prosessen.

Først testes et potensielt stoff på dyr - vanligvis gnagere, hunder og primater - for å bestemme toksisitet.

Ira S. Pastor, administrerende direktør i Bioquark Inc., sier at det er allment anerkjente dyremodeller forblir dårlig forutsigbare for mennesker, men forblir fortsatt en obligatorisk hjørnestein bak år og millioner av dollar for tidlig medisinutvikling.

"Penicillin dreper marsvin og produserer fosterskader hos rotter. Aspirin er giftig mot katter. Kreft har blitt "helbredet i mus" tusenvis av ganger, og dusinvis av stoffer som er funnet trygge hos dyr, blir senere trukket tilbake fra markedet på grunn av uønskede legemiddelhendelser hos mennesker, forteller pastor Healthline.

Aspirin er giftig mot katter. Kreft har blitt "helbredet i mus" tusenvis av ganger. Ira S. Pastor, Bioquark Inc.

Derfra går et stoff til en fase I studie - eller første-i-menneskelige studier - som ofte har en liten prøvestørrelse av friske voksne.

Her er igjen fokuset på å bestemme toksikologi. Skulle det anses som trygt i en viss grad, lanseres en fase II-prøve, med noen få dusin til noen få hundre potensielle pasienter for å bestemme stoffets effekt ved behandling av en bestemt sykdom eller tilstand.

Den 29. februar annonserte AstraZeneca at en fase IIb-prøve for tremelimumab for å behandle mesotheliom, en sjelden og dødelig kreft i lunger eller underliv, ikke "oppfyller sitt primære endepunkt for total overlevelse", noe som betyr det vil ikke gå videre til en fase II-prøve eller bli vurdert av FDA.

"Gullstandarden" for testing er de randomiserte, dobbeltblindene, hvor verken pasient eller forsker vet om et legemiddel eller en placebo administreres. Disse gjøres vanligvis i fase III-studier som involverer flere hundre til 3 000 mennesker.

Skulle et stoff bli vist å være trygt og effektivt, blir det sendt til FDA for godkjenning. FDA bestemmer hvem stoffet kan gis til og hva stoffet kan brukes til å behandle.

Noen stoffer kan motta "akselerert godkjenning" der de slår markedet etter gunstige fase II-resultater med forbehold om å gjøre en oppfølgingsstudie mens stoffet blir brukt i virkelige pasienter. Narkotika som gjør veien gjennom denne prosessen er oftest for livreddende medisiner som kreft og helseproblemer som hiv / aids.

Siden 2007 har narkotikaforetakene registrert sine forsøk med ClinicalTrials. gov, operert av U. S. National Institutes of Health. Per 1. mars var det 209, 563 studier registrert, 105, 573 av disse var for medisinske eller biologiske terapier.

Les mer: Ville Trans-Pacific Pact øke narkotikaprisene? »

Når forsøk går galt

I 1993 deltok 15 personer i en forsøk på den eksperimentelle hepatitt B-behandlingen fialuridin. Fem av dem døde og to andre trengte livreddende levertransplantasjoner.

I 2006 ble seks frivillige gitt et antistoff - TGN1412 - 500 ganger lavere enn det som hadde blitt ansett trygt i dyreforsøk. Etter den første dosen ble alle innlagt med flere organsvikt.

I januar måtte en fransk prøve fra 128 friske frivillige stoppes.Av de 90 som fikk økte doser av stoffet, ble seks deltakere syk og en døde. Siden det er vanlig for farmasøytiske selskaper å ikke slippe sminke av molekylene de tester, har utenforstående blitt etterlatt i mørket om stoffet som ble brukt i forsøket.

Disse alarmerende historiene er faktisk sjeldne, og regulatoriske byråer som FDA arbeider for å revolusjonere prosessen med narkotikaproblemer i kjølvannet av disse bivirkningene, inkludert behovet for bedre mekanismer for trygt å teste første-menneskelige studier.

I sin bok, Bad Pharma, undersøkte Dr. Ben Goldacre problemene som oppstår i moderne forsøk, inkludert dårlig design, feil analyse av dataene, overdrevne fordeler og nedtonede skadelige bivirkninger. Mens svindel er sjelden, skriver Goldacre, flere forsøk påvirkes ved å rekruttere for få pasienter, stopper forsøket tidlig eller sent, tester narkotika mot noe som ikke virker, tester mot relativt meningsløse utfall, ignorerer pasienter som faller ut, bytte fokus på rettssaken midtveis gjennom, og spinner resultatene i et gunstig lys.

Resultatene av disse studiene når det styrkes, som for eksempel et forsøk på intensiv blodsukkerkontroll for diabetikere, kan gjennomsyre medisinsk kunnskap.

Ingen ønsker å fremme en negativ studie, men det er sjekker og balanser på plass. Brad Thompson, Oncolytics Biotech

"Det er en skremmende realitet avslørt av denne studien: Rykter, oversimplifications og ønsketanking kan spre seg gjennom faglitteraturen, like enkelt som de gjør gjennom et hvilket som helst Internett-diskusjonsforum," skrev Goldacre.

En annen vanlig forekomst er at når et forsøk ikke finner sine tilsiktede resultater, ser det ofte ikke dagens lys.

Ifølge data fra ClinicalTrials. Gov, av de mer enn 1. 2 millioner studier registrert fra 2009 til i dag, 90, 381 - eller mindre enn 8 prosent - har lagt ut sine resultater.

Brad Thompson, PhD, administrerende direktør i Oncolytics Biotech, en oppstart med fokus på onkologi med fem pågående fase II-studier, sa når farmasøytiske selskaper betaler for forskning de positive resultatene er det som blir publisert i akademiske tidsskrifter.

Tidsskriftene er ikke interessert i studier med negative resultater, så det er et problem å få alle relevante data tilgjengelig.

"Ingen ønsker å fremme en negativ studie," sa han til Healthline, "men det er sjekker og balanser på plass. "

Pitts sier at FDA har en" ekstremt robust prosess ", og hvis et selskap ble funnet forfalskende data ville det være ute av drift. "

" Kan et selskap skjule data? De kunne, men de ville bli fanget, "fortalte han Healthline.

Les mer: "Rett til å prøve bevegelse vil til slutt ikke få eksperimentelle stoffer"

Å fikse feildata tar tid

Hvis et stoff treffer markedet på feildata, er det vanskelig å få det tilbakekalt som regulatorer kan Ikke handle hvis det ikke er sikkerhetsproblemer.

Når dette skjer, utsteder FDA "svarte boks advarsler" som varsler leger til økt risiko for bivirkninger.

FDA annonserte på mandag at det vil kreve en "svart boks" advarsel for Bayers permanente prevensjonsutstyr Essure, samt å rette Bayer for å studere økt risiko for kvinner, inkludert uplanlagte svangerskap, smerte og andre komplikasjoner. En anmeldelse knyttet 303 føtal dødsfall til Essure, rapporterte Reuters.

De første undersøkelsene fant 97 prosent av kvinnene kunne stole på enheten, men bare 25 prosent av de 926 kvinnene som var innmeldt i programmet ble studert for effektivitet to år etter at enheten ble implantert. Av de 926 kvinnene gjennomgikk 181 ikke engang prosedyren, ifølge en artikkel i New England Journal of Medicine.

Bayer skulle gjøre to femårige oppfølgingsstudier, men det var heller ikke registrert, en gjenstår upublisert, og den andre ble ikke utbredt.

"Problemene med utilstrekkelig strenge premarketing- og postmarketingstudier, uregistrerte kliniske forsøk og ufullstendig og forsinket formidling av resultater er ikke unike for Essure," skrev NEJM-forfatterne. "Essures 13-årige historie understreker nødvendigheten av grundig undersøkelse og rettidig rapportering av pasientresultater i velutførte premarketing-kliniske studier og dedikert oppfølging i postmarketingstudier. Først da vil vi bedre forstå risikoen og fordelene ved ulike enheter. "

En sak av skjulte ugunstige data betraktet antidepressiva Paxil når produsent GlaxoSmithKline bevisst gjemte to studier som viste at stoffet hadde beskjedne resultater sammenlignet med placebo og kunne øke risikoen for selvmord hos barn. I 2012 påtalte GSK seg skyldig og ble enige om å betale 3 milliarder dollar for svindel, herunder ikke rapportering av sikkerhetsdata angående Paxil, Wellbutrin og Avandia.

Men når farmasøytiske selskaper betaler bøter, er det oftest å markedsføre sine stoffer for "off label" -bruk eller de som ikke har godkjent legemidlet til behandling.

Pitts, som også er den globale næringsmiddel-, stoff- og politikkeksperten på YourEncore, sier at slike tilfeller understreker betydningen av riktig merket språk, slik at leger er klar over et stoffs risiko som en del av et "kontinuerlig, ufullkommen system. "

" Det er komplisert, "sa han. "Ingenting er gratis, og det er ikke noe produkt uten risiko. "

Les mer: Reseptbelagte legemidler fører til avhengighet av heroin»

Forsøk gjenspeiler ikke virkelige pasienter

Pasienter som ønsker å registrere seg i en prøve kan sjekke ClinicalTrials. gov, men Tom Krohn, sjefsutviklingsofficer i motgift, sier at det er en altfor vitenskapelig og forvirrende prosess for den gjennomsnittlige pasienten.

For eksempel er det mer enn 1 000 forskjellige måter å si "ikke gravid" i prøverekrutasjonsdata.

Antidote - en pasientrekrutteringstjeneste for kliniske studier - er et selskap som bidrar til å lukke gapet mellom forskere og prøvedeltakere. De som utfører forsøkene, typisk farmasøytiske selskaper, dikterer hvilke spesifikke pasienter de ønsker å rekruttere.

"Det er en stor utfordring," sa Krohn til Healthline."Fra pasientens perspektiv ser de etter hjelp til deres sykdom, og en klinisk prøve er en måte å gjøre det på. "

Vitenskapelig funn finnes for ufullkommen menneskelig atferd, noe som betyr at kontroll av variabler er enda vanskeligere. Folk forlater forsøk. De slutter å ta medisiner.

"Du kan ikke tvinge folk til å følge opp som ikke vil. Du kan ikke tvinge en pasient til å fortsette å ta et stoff, "sa Thompson. "Det er virkeligheten av å håndtere mennesker. "

Mer enn halvparten av legemidler som er bestemt for amerikanske pasienter, blir testet utenlands. Medisinsk kan dette skape problemer, da de kan metabolisere stoffer forskjellig fra amerikanerne.

I fattige land - India, Malawi, Thailand, etc. - hvor flere medisinprøver blir utført, vil pasienter ofte lyve for å holde seg på rusmidler i forsøk fordi det er den eneste måten de kan få nødvendig medisinering på, sier Thompson.

Pastor sier at disse forsøkene også ofte utelukker deler av befolkningen som vil ende opp med å ta stoffene, og de påvirker hver person annerledes og viser feil i legemiddelgodkjenningsprosessen.

"Jo mer vi lærer, jo mer innser vi at hver pasients sykdom er en sjelden sykdom," sa han. "Man trenger bare se på det store antall uttak, samt uønskede narkotikahendelser (ADE) og dødsfall, knyttet til godkjente, markedsførte rusmidler - 2 millioner ADE og 100 000 dødsfall årlig i USA alene - som har gått gjennom tiår med menneskelig testing og bruk, for å innse at noe er veldig galt med den nåværende modellen. "Andrea LaFountain, PhD, en kognitiv psykolog med åtte års helseopplevelse, sier data fra kliniske studier gir overordnede helsefordeler, fordi gjennomsnittlig folk tar halvparten av sine foreskrevne medisiner.

I forsøk, hvis en person tar mindre enn 90 prosent, "blir de avsluttet av rettssaken og deres data blir skrubbet fra posten. "

" Kliniske studier påvirker ikke denne lavere forbruksfrekvensen i den virkelige verden, "fortalte hun Healthline. "Og selv når farmasøytiske selskaper støtter pasienter med kuponger og påminnelsesprogrammer, løfter ikke adherensene til nivåene som er sett i kliniske studier. "

Selv om den kliniske forsøksprosessen ikke er perfekt, er det for tiden den kompliserte måten medisiner går fra laboratoriet til den virkelige verden.

"Selvfølgelig må det være forbedringer," sa Thompson. "Det må alltid være forbedringer, men (vi) kan bare få dem med denne typen kommentarer. “